彭雪、吳釗、彭冰，四川大學華西第二醫院出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室 四川省醫學科學院四 川省人民醫院

　　溶血性尿毒癥綜合征(hemolytic uremic syndrome， HUS)主要臨床表現為“三聯征”，即非免疫性(Coombs 實驗陰性)微血管病性溶血性貧血、血小板減少和急 性腎功能衰竭［1］。HUS 又根據其病因不同分為“典 型”和“型”兩類［1］。產后溶血性尿毒癥綜合征 (postpartum hemolytic uremic syndrome，PHUS)是 型 HUS 中的一種，與妊娠密切相關，因大部分病例于產 后 10 周內發生不可逆急性腎功能衰竭伴血小板減少、 微血管病性貧血［2］，也稱為產后自發性腎功能衰竭，發 病率約為 1/25000，少數病例也可于妊娠晚期發生，且 有約 23%的孕婦可繼發嚴重腎臟功能損害［3］。60% ～ 70%的 PHUS 可發展為終末期腎病，預后極差［3， 4 ］ 。

　　2006 年歐洲兒科學組將 HUS 和血栓性血小板減 少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)兩 個不同的臨床綜合征因其共同的病理基礎，均歸入血栓 性微血管疾病(thrombotic microangiopathies，TMA)［5］。 典型性 HUS 又叫“腹瀉型 HUS”，常見于感染大腸埃希 菌 O157 ∶ H7 的兒童。志賀毒素是導致大腸埃希菌相 關 HUS 血管內皮損傷的主要原因。型性 HUS 被 定義為“一切非志賀毒素感染所致 HUS”，誘因包括如 肺炎鏈球菌、HIV 病毒等感染性疾病，以及惡性腫瘤、放 化療、、免疫劑或抗血管內皮生長因子等 藥物的使用，還有妊娠、HELLP 綜合征、惡性高血 壓、免疫系統疾病、遺傳因素等。目前研究認為，其發病 的病理生理機制為原發性或繼發性補體系統調節異常。 型 HUS 的發病率占 HUS 的 5%～10%，其死亡率在 2%～10%，約 1/3 患者可迅速發展為終末期腎病［1］。

　　PHUS 是屬于型 HUS 中的一種，臨床罕見，若未及 時診斷和處理，預后極差。

　　PHUS 屬于型 HUS，目前研究表明 PHUS 的 發病機制可能與以下因素有關。

　　目前研究已證明，PHUS 與各種原因 誘發補體旁途徑(alternative complement pathway)調 節失控、過度激活有關［6， 7 ］，若編碼補體調節關鍵蛋白 如 CFH、MCP、CFI、C3 等基因突變或存在相關血漿抗體 如抗補體因子 H 抗體可導致該人群對 PHUS 易感［8］。 誘發因素包括感染、藥物、腫瘤、妊娠、子癇前期、母胎輸 血、免疫系統疾病等。根據補體基因突變類型可對 PHUS 進行分類為CFH-HUS、MCP-HUS、CFI-HUS、C3-HUS 和抗 補體因子 H 抗體-HUS 等亞型。已知妊娠期母體補體系 統處于應激狀態［9］，而對于基因缺陷人群其補體激活產 物將持續大量生成，補體異常激活可導致彌漫性血管內 皮損傷、血小板與纖維蛋白聚集消耗、微血栓形成、繼發 機械性溶血、終末器官缺血與功能損傷［1， 10］。

　　研究，PHUS 與遺傳因素有關， 兒童 HUS 多為常染色體遺傳， HUS 多為常 染色體顯性遺傳，女性好發。遺傳性 PHUS 多伴有惡 性高血壓，預后極差。研究發現，妊娠晚期血管性血 友病因子裂解蛋白酶 ADAMTS13(vWF 裂解蛋白酶) 濃度降低或顯著降低可明顯增加發生 PHUS 和 TTP 的風險［8］。一些 PHUS 患者還存在遺傳性 HF1 基因 缺失或 MCP 基因突變［2］。

　　妊娠期凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、 Ⅸ、Ⅸ及血液中纖維蛋白原等均增加，孕婦血液處于高凝狀態。當出現產科合并癥或并發癥，如妊娠期高血 壓、子癇前期、子癇、HELLP 綜合征、感染、胎盤早剝、產后 出血、羊水栓塞、彌散性血管內凝血(DIC)等，易導致凝血 功能異常，誘發腎血管痙攣、微血栓形成，嚴重時導致腎 小管、甚至腎皮質缺血壞死，最終影響腎臟功能。

　　一些患者發病前可出現胃腸道或泌 尿系統不適癥狀，有研究者認為細菌毒素或病毒可通 過胃腸道或泌尿道進入機體，引起腎臟血管內凝血反 應。在產褥期，腎臟更易受累，導致 PHUS。 PHUS 的主要病理特征是血管內皮細胞損傷后引 起微動脈和毛細血管內微血栓形成。腎臟是主要受累 器官，活檢時顯示腎小球毛細血管和小動脈內有廣泛微 血栓形成，毛細血管管腔內充滿破碎的紅細胞和血小板。 微血栓栓子主要由血小板和纖維蛋白組成，可導致靶器 官的缺血梗死。微血栓栓子形成的具體機制可能與血漿 中存在異常的促血小板聚集因子(如 vWF 因子)或缺乏 正常的血小板聚集因子(如前列腺環素等)相關［11］。

　　早期診斷和及時治療可以明顯改善 PHUS 患者 預后。但由于 PHUS 與重度子癇前期、HELLP 綜合 征、TTP、妊娠期急性脂肪肝(AFLP)等在臨床表現上 極為相似，且這些綜合征或并發癥可能先后發生或相 互重疊，導致臨床診斷非常困難。 PHUS 患者主要于妊娠晚期或產后 10 周內發病， 多 數合并有妊娠期高血壓、子癇前期、子癇、HELLP 綜合征、 感染、胎盤早剝、產后出血等妊娠合并癥或并發癥。部分 患者在起病前有一系列非性前驅癥狀，包括惡心、 嘔 吐、腹痛、腹瀉、發熱、頭痛、無力等不適，隨之出現高血 壓、水腫、黃疸，并迅速發展為急性腎功能衰竭。典型者 表現為發熱、少尿或無尿、血尿和血紅蛋白尿、急劇進展 的氮質血癥，同時伴有進行性加重的微血管溶血性貧血 或消耗性血小板減少等，病情發展急劇。少數患者還可 出現腎外表現，包括中樞神經系統癥狀，如頭痛、抽搐、 癲 癇發作、昏迷等，常伴心力衰竭、肺水腫等多臟器衰竭。 實驗室檢查通常提示:周圍血涂片有形態不規則 的破碎紅細胞(破碎紅細胞比例＞1%)，網織紅細胞增 多;血紅蛋白進行性下降，可降至 60 g/L 或更低;血小 板計數＜100×109 /L，形態與功能異常;黃疸指數及血 清膽紅素增高(以間接膽紅素增高為主)，乳酸脫氫酶 (LDH)增高，血漿白蛋白降低;纖維蛋白原減少，纖維 蛋白降解產物增高;凝血酶原時間(PT)、凝血酶及活 化部分凝血活酶時間( APTT) 延長;直接或間接 Coombs 試驗陰性;血清尿素氮、肌酐升高;肌酐清除率 下降;隨機尿出現大量蛋白尿、血尿、病理管型等。 最新研究已證明，PHUS 與各種原因誘發補體旁途徑調節失控、過度激活有關，國外文獻報道，通過 相關補體基因突變檢測發現，近 10%的子癇前期或 HELLP 綜合征患者有陽性結果［12］，提示 PHUS 極易 被誤診為上述疾病［10］，故國外文獻推薦對高危人群或 可疑患者應常規開展針對補體旁途徑的相關基因 和檢測，有助于對該疾病的確切診斷和鑒別診 斷。推薦篩查的具體突變基因包括 CFH、MCP、CFI、 CFB 和 C3 基因，推薦檢測的相關包括 vWF、ADAMTS 13、C3 和 C4［13］。例如，血漿中 ADAMTS 13 的 活性檢測在 TTP 和 PHUS 的鑒別診斷中非常重要， ADAMTS 13 活性嚴重降低(＜10%)對于 TTP 有極高 的陽性預測值(85%～98%)［14， 15］。 由于目前的實驗室檢查僅能確診 40% ～ 75%的 PHUS 患者，且實驗室檢測需要花費數周甚至數月的 時間，因此 PHUS 的臨床診斷更為重要［10， 15］。對于妊 娠晚期或產后數天至 10 周內發生的以微血管病性溶血 性貧血、血小板減少和急性腎功能衰竭為主要表現的患 者，尤其以腎臟損傷為突出表現者，需高度 PHUS， 盡快啟動診斷性治療，同時結合相關實驗室檢查、 性基因和檢測有助于明確診斷與鑒別診斷。 子癇前期、HELLP 綜合征等患者通常在終止妊娠后 病情可得到迅速緩解，且上述疾病也是 PHUS 易感人群 的誘發因素之一，如果在終止妊娠 1 周內癥狀無自限或 好轉，且出現腎臟功能進行性損害，結合實驗室檢查應診 斷 PHUS。具體相關疾病的診斷與鑒別診斷要點見表 1。

　　目前，PHUS 尚無特效的治療方法。近年來，國外 研發的性抗補體治療已對該類疾病的長期治 療有效。然而，盡早開始血液透析、血漿置換或輸注新 鮮冰凍血漿等治療有助于緩解急性腎臟功能衰竭，可明 顯改善 PHUS 患者的預后和提高率，目前仍然是首 選的治療方法。對 PHUS 的治療強調多學科團隊的綜 合治療和長期隨診，治療團隊應包括母胎醫學專家、重 癥醫學專家、血液學專家和輸血醫學專家等［13］。

　　為 PHUS 首選的治療方法，國外文獻推 薦在確診或疑診 PHUS 的24 小時內盡早開始透析治療， 甚至可先于實驗室 PHUS 相關基因或檢測結果［13］。 有研究認為，腹膜透析因其對血流動力學、心血管系統影 響小，以及可避免肝素化，從而降低腹部切口和子 宮出血的風險，故在 PHUS 治療中可作為首選［15， 16］。 然而，對少尿或無尿、尿素和肌酐進行性升高、血鉀≥ 6 mmol/L、嚴重代謝性酸中毒、水鈉潴留引起心衰、肺 水腫或腦水腫、以及持續性血壓升高者應盡早進行血 液透析治療，使患者更易度過急性腎功能衰竭期［2］。

　　血漿置換應結合透析治 療盡早進行，特別針對嚴重溶血、有出血傾向以及腎 功能嚴重損害者均為血漿置換的適應證［13］。通過血 漿置換可有效清除血漿里的有害物質、異常補體成分 等，以及及時補充必要的凝血因子和血小板聚集 因子等。具體方法尚無統一標準，但有相關文獻推 薦:PHUS 患者置換血漿每次 2～4 L，開始時每天置換 1 次，置換 3～4 次后改為隔日 1 次或每周 2 次直至患 者病情持續穩定［2］。國外文獻還推薦為降低輸血相 關肺損傷的風險，可選擇使用來自男性捐獻者的混合 血漿，但尚不充分。血漿置換的治療方案或時限 應根據患者的治療效果制定個體化方案，通常應持續 治療至患者相關血液學指標完全正常，包括血小板恢 復至 150×109 /L 以上，以及 LDH 降至正常水平［13］。 無血漿置換條件也可輸注新鮮冰凍血漿，可在一定程 度上緩解病情。具體方法尚無統一標準，但有文獻推 薦:初始劑量為400 ml/d，連續使用1～2 周后改為200 ml/d，隔日 1 次，直至病情緩解［2］。嚴重貧血者可輸 濃縮紅細胞糾正貧血。

　　有文獻報道［10， 13］，腎上腺皮質 激素適合于治療輕度 PHUS 患者或作為輔助治療方 法之一，但治療劑量宜大，如潑尼松每日 1～2 mg/kg， 直至病情緩解，治療有效率為 10%～50%。

　　近年來國外 Alexion 公司研 發的人重組單克隆抗體 Eculizumab(商品名 Soliris)是 一種補體性劑，因其對補體介導的血栓性微血管病(TMA)和腎功能改善的有效性，并在諸多 臨床前瞻性試驗中對患者的明顯效益，美國 FDA 和歐洲 CHMP 已批準并推薦其作為一線用藥用于治 療型 HUS［13， 17］。因此，在 PHUS 的診斷性治療方 案中，抗補體治療(eculizumab)應盡早開始［18， 19］。但 此藥十分昂貴，且需患者長期用藥，每人每年需花費 約 409500 美元。該藥尚未在中國批準上市，國內亦 無相關文獻報道。 4. 5 終止妊娠時機 PHUS 可在妊娠晚期發生，但目 前尚無相關指南或專家共識明確妊娠期患者終止妊 娠的時機，且國內外相關文獻極少。國外有學者認 為，妊娠期如診斷型 HUS 應盡快終止妊娠［20］。 妊娠大于 33 周應給予地塞米松促胎肺成熟治療后， 盡快以剖宮產終止妊娠。妊娠 32～33 周可先進行血 液透析和血漿置換，同時予促胎肺成熟治療，待病情 改善后行剖宮產終止妊娠。妊娠小于 31 周者應盡快 終止妊娠，同時進行血液透析、血漿置換等治療。 PHUS 如治療不及時死亡率極高。由于 PHUS 患 者體內補體系統的持續異常激活和不可逆的腎臟功 能損傷，即使短期內病情已得到有效緩解，但仍需長 期治療和隨訪［21］。據統計，PHUS 導致急性腎功能衰 竭患者中有 60%在 1 年內可發展為終末期腎病，甚至 因慢性多器官功能衰竭或并發癥導亡［22］。另外， 根據型 HUS 不同亞型的預后研究發現，CFHHUS 預后最差，死亡率高達 20%～50%，CFI-HUS 患者 中有 50%可進展至終末期腎病，而大部分 MCP-HUS 患者的腎臟功能可逆，如果治療及時，抗補體因子 H 抗體-HUS 亞型的患者預后最佳［3］。