靜脈血栓栓塞疾病（venous thromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓形成和肺栓塞。孕產(chǎn)婦處于生高凝狀態(tài)，是發(fā)生VTE的高危人群。肺栓塞是孕產(chǎn)婦猝死的主要原因之一。在我國(guó)，盡管孕產(chǎn)婦死亡的主要原因是產(chǎn)后出血，但隨著國(guó)人生活飲食結(jié)構(gòu)的改變及計(jì)劃生育政策的調(diào)整，高齡孕婦逐年增多，妊娠期并發(fā)癥，如妊娠期高血壓疾病、糖尿病等的發(fā)病率升高；輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）使得雙胎妊娠的發(fā)生率升高。這些都是發(fā)生VTE的因素，從而進(jìn)一步使VTE的發(fā)病率及病死率升高。

　　ROCG）發(fā)布了關(guān)于降低妊娠期及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的診療指南（Green-top Guideline No.37a）[1]。該指南是對(duì)2009年版本的更新，在孕前血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、易栓癥合并妊娠的診療、預(yù)防血栓形成的時(shí)機(jī)和持續(xù)時(shí)間，以及預(yù)防措施等方面做了更新，闡述更為詳盡。我國(guó)目前尚缺少關(guān)于妊娠期及產(chǎn)褥期VTE的指南。本文根據(jù)該指南更新的循證醫(yī)學(xué)，對(duì)RCOG指南給出的推薦意見做一解讀，以期更好地為臨床工作者提供參考。

　　1.對(duì)妊娠期及產(chǎn)褥期VTE的因素評(píng)分細(xì)則更加完善。2.對(duì)有VTE病史的孕婦分層管理。3.對(duì)抗磷脂抗體持續(xù)陽性的孕產(chǎn)婦，在合并其他血栓高危因素情況下，應(yīng)考慮產(chǎn)前和產(chǎn)后預(yù)防血栓形成。4.對(duì)于剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦，尤其是對(duì)于合并肥胖、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、雙胎妊娠、有剖宮產(chǎn)史等因素的產(chǎn)婦，應(yīng)在術(shù)后10 d內(nèi)使用低量肝素（low molecular-weight heparin，LMWH）預(yù)防血栓形成。5. LMWH是產(chǎn)前和產(chǎn)后預(yù)防血栓形成的首選藥物，對(duì)母乳喂養(yǎng)是安全的。6.在血栓形成風(fēng)險(xiǎn)極高的妊娠女性中，若存在出血風(fēng)險(xiǎn)升高可能或需局部麻醉時(shí)，普通肝素（unfractionated heparin）應(yīng)優(yōu)先于LMWH使用。7.若在剖宮產(chǎn)術(shù)后使用普通肝素，應(yīng)從術(shù)后第4~14天開始，每2~3天監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)直至停藥。8.不推薦使用阿司匹林預(yù)防妊娠期血栓形成。

　　該指南推薦，對(duì)所有女性在孕前或早孕期進(jìn)行VTE相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的詳細(xì)評(píng)估。對(duì)于因妊娠期合并癥住院、產(chǎn)程中及分娩后的孕產(chǎn)婦，應(yīng)再次予風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。相比2009年發(fā)布的指南，2015年指南中列出的評(píng)分細(xì)則更加完善。見表1。2015年指南指出，若在產(chǎn)前階段評(píng)分≥4分，應(yīng)考慮自早孕期起開始預(yù)防血栓；評(píng)分=3分者，應(yīng)考慮自孕28周起預(yù)防血栓形成。在產(chǎn)后階段若評(píng)分≥2分，應(yīng)考慮產(chǎn)后至少10 d內(nèi)預(yù)防血栓；若產(chǎn)褥期延長(zhǎng)住院（≥3 d）或再入院應(yīng)考慮預(yù)防血栓形成。

　　在多種VTE因素中，高齡和肥胖等因素更值得關(guān)注。由于飲食結(jié)構(gòu)改變、社會(huì)壓力及缺乏運(yùn)動(dòng)等原因，肥胖人數(shù)逐年增加。大量研究表明，肥胖是發(fā)生妊娠期VTE的因素[2-3]，且程度隨體重增加而升高[4]。此外，由于我國(guó)計(jì)劃生育政策調(diào)整，高齡孕產(chǎn)婦的比例也逐漸增大。有研究顯示，35歲以上孕婦患VTE的相對(duì)度增加約2倍。美國(guó)一項(xiàng)較大規(guī)模的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，35~44歲孕婦發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)是25~34歲非孕婦女的2倍；對(duì)于高齡孕婦，產(chǎn)前發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)無明顯差異，產(chǎn)后發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)為25~34歲孕婦的1.2倍[5]。因此，為了降低妊娠期及產(chǎn)褥期VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)嚴(yán)格管理女性孕前和孕期的體重，鼓勵(lì)女性在35歲之前生育。

　　一項(xiàng)關(guān)于妊娠期與非妊娠期VTE復(fù)發(fā)率的回顧性研究顯示，妊娠期VTE復(fù)發(fā)率為10.9%，非孕期為3.7%，妊娠期相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為3.5（95%CI：1.6~7.8）[6-7]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠相關(guān)的VTE中，遺傳性易栓癥占20%~50%。因此，該指南推薦對(duì)有VTE病史的孕婦進(jìn)行分層管理。（1）對(duì)于存在抗凝血酶缺乏或抗磷脂抗體綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）相關(guān)的VTE病史，以及VTE復(fù)發(fā)的孕產(chǎn)婦（通常長(zhǎng)期口服抗凝藥），產(chǎn)前及產(chǎn)后6周應(yīng)予更高劑量LMWH預(yù)防血栓發(fā)生，同時(shí)應(yīng)結(jié)合血液科專家的意見進(jìn)行管理。（2）對(duì)于存在無明顯誘因、特發(fā)性、與雌激素相關(guān)（包括含雌激素的避孕藥或妊娠）或存在其他因素（除外手術(shù)）的原發(fā)性VTE病史的女性，應(yīng)在整個(gè)產(chǎn)前階段予LMWH預(yù)防血栓。（3）對(duì)于存在與手術(shù)相關(guān)且無其他因素的原發(fā)性VTE病史的女性，可自孕28周起預(yù)防性使用LMWH，且需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)其他因素的出現(xiàn)和發(fā)展。

　　該指南推薦，應(yīng)根據(jù)易栓癥的程度，以及是否存在家族史或其他因素，對(duì)孕婦進(jìn)行分層管理。（1）對(duì)于無癥狀抗凝血酶、蛋白C、蛋白S缺乏或存在超過1項(xiàng)血栓形成傾向缺陷（包括萊頓第V因子純合突變，抗凝血酶基因純合突變或復(fù)合雜合子）的女性，應(yīng)咨詢相關(guān)專家意見，且應(yīng)考慮產(chǎn)前預(yù)防應(yīng)用抗凝藥物。即使不存在其他因素，也此類患者產(chǎn)后6周內(nèi)預(yù)防性使用抗凝藥物。（2）該指南認(rèn)為，萊頓第V因子雜合突變、凝血酶原基因突變、抗磷脂抗體陽性是無癥狀易栓癥女性發(fā)生血栓的因素。除此之外，對(duì)于存在3項(xiàng)其他因素（表1中分?jǐn)?shù)為1分的項(xiàng)目）的女性，也應(yīng)考慮在產(chǎn)前預(yù)防血栓形成。若存在2項(xiàng)其他因素，則考慮自孕28周起預(yù)防血栓形成。若只存在1項(xiàng)其他因素，則考慮產(chǎn)后10 d內(nèi)預(yù)防血栓形成。（3）對(duì)于無VTE病史及因素，但一級(jí)親屬存在無明顯誘因或雌激素相關(guān)的VTE家族史（50歲以下發(fā)病）的孕婦，應(yīng)做易栓癥相關(guān)試驗(yàn)。

　　在無血栓病史及產(chǎn)科合并癥情況下，由于凝血障礙或結(jié)締組織病等原因，在孕產(chǎn)婦體內(nèi)可檢測(cè)到抗磷脂抗體。與存在血栓病史、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)或胎停育的孕婦相比，狼瘡抗凝物和/或抗心磷脂和/或抗β2糖蛋白1抗體持續(xù)陽性的孕產(chǎn)婦，發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)很小。英國(guó)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，抗磷脂抗體持續(xù)陽性并不會(huì)影響妊娠結(jié)局，但是多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，與萊頓第V因子或凝血酶原相似，抗磷脂抗體持續(xù)陽性可看作是血栓形成的因素[8]。因此，對(duì)于無VTE病史，但抗磷脂抗體持續(xù)陽性的孕產(chǎn)婦，在合并其他血栓形成因素情況下，應(yīng)考慮產(chǎn)前產(chǎn)后預(yù)防血栓形成。

　　在發(fā)展中國(guó)家，孕產(chǎn)婦死亡的主要原因?yàn)楫a(chǎn)后出血。而妊娠期及產(chǎn)褥期VTE發(fā)病率較低，并未引起重視。因此目前我國(guó)關(guān)于剖宮產(chǎn)術(shù)后是否常規(guī)抗凝研究較少。然而在發(fā)達(dá)國(guó)家，產(chǎn)后大出血多數(shù)能被成功救治和預(yù)防，而VTE成為孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一。

　　除了本身存在一些血栓形成的高危因素且產(chǎn)前行預(yù)防性抗凝治療的孕產(chǎn)婦外，目前我國(guó)剖宮產(chǎn)術(shù)后并不常規(guī)使用抗凝藥物預(yù)防血栓形成。該指南推薦，對(duì)于所有行剖宮產(chǎn)術(shù)的產(chǎn)婦應(yīng)在術(shù)后10 d內(nèi)使用LMWH預(yù)防血栓形成。由于剖宮產(chǎn)術(shù)后產(chǎn)婦傷口疼痛及物作用等因素，產(chǎn)婦短時(shí)間內(nèi)無法下床活動(dòng)，或活動(dòng)量較小，血液長(zhǎng)時(shí)間處于高凝狀態(tài)，更易發(fā)生靜脈栓塞及肺動(dòng)脈栓塞。尤其是對(duì)于一些合并肥胖、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、雙胎妊娠、剖宮產(chǎn)史等因素的產(chǎn)婦。一項(xiàng)關(guān)于擇期剖宮產(chǎn)及分娩孕產(chǎn)婦死亡率及發(fā)病率的研究發(fā)現(xiàn)，擇期剖宮產(chǎn)術(shù)后產(chǎn)婦發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)至少是經(jīng)分娩產(chǎn)婦的2倍[9]，而急診剖宮產(chǎn)術(shù)后產(chǎn)婦發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)是擇期剖宮產(chǎn)術(shù)后產(chǎn)婦的2倍，是經(jīng)分娩產(chǎn)婦的4倍[10]。國(guó)外一些規(guī)模較大的研究發(fā)現(xiàn)，剖宮產(chǎn)術(shù)后產(chǎn)婦發(fā)生VTE的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為經(jīng)分娩產(chǎn)婦的2~6.7倍[11-13]。但是，國(guó)內(nèi)缺乏大規(guī)模臨床研究支持，是否對(duì)所有剖宮產(chǎn)術(shù)后產(chǎn)婦常規(guī)抗凝治療尚存在爭(zhēng)議。國(guó)外多項(xiàng)研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于合并雙胎、妊娠期高血壓疾病、肥胖、高齡等血栓形成高危因素的孕產(chǎn)婦，只要不存在使用LMWH的禁忌，為了進(jìn)一步改善孕產(chǎn)婦圍產(chǎn)結(jié)局，應(yīng)推薦術(shù)后10 d內(nèi)使用LMWH。

　　近年來大量研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由于孕期血液呈高凝狀態(tài)，纖維蛋白原水平較非孕期升高，以及孕期日常活動(dòng)減少等因素，晚孕期發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增高。產(chǎn)后（特別是產(chǎn)后1周內(nèi)）發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)也高于孕前[7]。因此，整個(gè)孕期都應(yīng)VTE的發(fā)生，并積極預(yù)防血栓形成。

　　1.產(chǎn)前：該指南推薦，對(duì)于存在VTE病史的女性，產(chǎn)前應(yīng)盡早開始預(yù)防血栓形成。對(duì)存在4項(xiàng)及以上因素（見表1，除外VTE病史及易栓癥）的孕婦，應(yīng)考慮預(yù)防性使用LMWH至產(chǎn)后6周；對(duì)存在3項(xiàng)因素（除外VTE病史、易栓癥）的孕婦，應(yīng)考慮自孕28周起預(yù)防性使用LMWH至產(chǎn)后6周，且產(chǎn)后應(yīng)再次評(píng)估血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

　　2.產(chǎn)程中：該指南推薦，對(duì)于產(chǎn)前使用LMWH的女性，若發(fā)生出血或一旦臨產(chǎn)，應(yīng)立即停藥，且在入院后評(píng)估血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于產(chǎn)前使用LMWH且行擇期剖宮產(chǎn)的孕婦，應(yīng)在手術(shù)前1 d注射1次預(yù)防劑量LMWH，手術(shù)當(dāng)天不再用藥。

　　3.產(chǎn)后：大量基于人群的隊(duì)列研究表明，產(chǎn)后發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)包括產(chǎn)程延長(zhǎng)、制動(dòng)、感染、出血及輸血等。因此，對(duì)于明確存在發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)的孕產(chǎn)婦，應(yīng)根據(jù)其實(shí)際情況在產(chǎn)后10 d至6周內(nèi)預(yù)防血栓形成。

　　1.LMWH：在預(yù)防妊娠期VTE方面，LMWH與普通肝素一樣安全有效[14-17]。但使用LMWH可降低肝素性血小板減少癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14-15,18.12]。一項(xiàng)2 777例孕婦使用LMWH預(yù)防VTE的系統(tǒng)回顧研究中，并未發(fā)現(xiàn)發(fā)生肝素性血小板減少癥的病例[14]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，孕期使用普通肝素可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和骨折，但LMWH發(fā)生此類問題的風(fēng)險(xiǎn)較低[15,19-22]。因此，指南指出，LMWH是產(chǎn)前和產(chǎn)后預(yù)防血栓形成的首選藥物；LMWH的劑量主要取決于患者的體重。對(duì)應(yīng)用過普通肝素的孕婦，只需監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，不需要監(jiān)測(cè)抗凝血因子Ⅹa水平。同時(shí)，母乳喂養(yǎng)過程中應(yīng)用LMWH是安全的。

　　該指南還提出了LMWH的使用禁忌證，包括：（1）已知的出凝血障礙（如血友病、血管性血友病或獲得性凝血病）。（2）活動(dòng)性產(chǎn)前或產(chǎn)后出血。（3）存在發(fā)生產(chǎn)前、產(chǎn)后大出血風(fēng)險(xiǎn)的孕婦（如前置胎盤）。（4）血小板減少癥（血小板計(jì)數(shù)＜75×109/L）。（5）急性中風(fēng)（出血或缺血性）的前4周。（6）嚴(yán)重腎臟疾病，腎小球?yàn)V過率低于30 ml/（min·1.73 m2）。（7）嚴(yán)重肝臟疾病（凝血酶原時(shí)間超過正常范圍，或存在靜脈曲張）。（8）血壓控制不佳（收縮壓＞200 mmHg或舒張壓＞120 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）。

　　2.普通肝素：普通肝素的優(yōu)點(diǎn)是半衰期短于LMWH，且與魚精蛋白硫酸鹽的結(jié)合完全可逆。該指南指出，在血栓形成風(fēng)險(xiǎn)極高的孕婦中，如果存在出血風(fēng)險(xiǎn)升高的可能，或需要行局部麻醉時(shí)，與LMWH相比，普通肝素可優(yōu)先用于產(chǎn)褥期。

　　3.華法林：研究表明，華法林可穿透胎盤，導(dǎo)致胎兒先天性異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高，如特征性華法林胚胎病（約5%，表現(xiàn)為鼻骨發(fā)育不全、先天性心臟缺陷、室管膜缺損、腦室增寬、胼體發(fā)育不全或點(diǎn)狀骨骺）、自然流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、胎兒神經(jīng)系統(tǒng)異常及母胎出血等。因此華法林僅限于在孕期不適用肝素的少數(shù)情況，如裝有機(jī)械心臟瓣膜的孕婦。對(duì)于長(zhǎng)期口服華法林抗凝治療的孕婦，在產(chǎn)后出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低后（通常在產(chǎn)后5~7 d），可以從LMWH轉(zhuǎn)為華法林繼續(xù)抗凝治療。華法林對(duì)母乳喂養(yǎng)也是安全的。

　　4.其他：除上述藥物外，小劑量阿司匹林、口服凝血酶和凝血因子Ⅹa劑、右旋糖酐等也可用于預(yù)防血栓，但指南強(qiáng)調(diào)，當(dāng)前不推薦在孕期及哺乳期使用非維生素K拮抗劑口服抗凝。目前尚無關(guān)于妊娠期使用阿司匹林預(yù)防血栓的對(duì)照研究。但對(duì)非妊娠期術(shù)后住院患者的研究發(fā)現(xiàn)，與肝素相比，每日口服300 mg阿司匹林對(duì)預(yù)防深靜脈血栓形成的作用較小。對(duì)老年女性的研究也顯示，低劑量阿司匹林預(yù)防VTE的效果與安慰劑相比較無差別。因此，不推薦阿司匹林用于妊娠期女性預(yù)防VTE[23-24]。此外，對(duì)于存在藥物禁忌證的患者，可考慮使用彈力襪預(yù)防血栓形成。

　　該指南與2009年版本相比，在妊娠期及產(chǎn)褥期VTE的治療與預(yù)防方面，作出了更為完善且詳細(xì)的描述，但高級(jí)別支持的推薦意見較少。因此仍需要更多的隨機(jī)對(duì)照、多中心、前瞻性的循證醫(yī)學(xué)來確定最優(yōu)的診療方案及預(yù)防措施。與此同時(shí)，指南采用的循證醫(yī)學(xué)多來自于歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家，來自中國(guó)等發(fā)展中國(guó)家的循證醫(yī)學(xué)甚少。我國(guó)作為一個(gè)人口大國(guó)，育齡婦女人群龐大，應(yīng)對(duì)妊娠期及產(chǎn)褥期VTE給予足夠的重視，進(jìn)一步提高臨床和基礎(chǔ)研究水平，為該疾病的預(yù)防及診療提供高質(zhì)量、可靠的臨床。期待未來能有高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)，并應(yīng)用于臨床實(shí)際工作中，以切實(shí)提高妊娠期和圍產(chǎn)期婦女的醫(yī)療保健水平。