2022年新晉諾獎得主斯萬特·帕博

導(dǎo)讀

2022年10月3日，斯萬特·帕博（Svante P??bo）憑借他對已滅絕人種的基因組和人類進化的卓越貢獻，一舉折桂今年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎。他的工作正在挑戰(zhàn)一切的可能。

帕博點燃了我們的想象力，他通過細致、耐心地研究皮膚、牙齒、骨骼和排泄物，并從中提取遺傳信息，已經(jīng)成為古基因組學(xué)的領(lǐng)導(dǎo)者。無論樹懶、洞穴熊、恐鳥、長毛猛犸象、滅絕的蜜蜂和尼安德特人——這些生物的基因秘密都被帕博的研究逐一攻克。

事實上，早在1985年，帕博就開始與古基因組學(xué)結(jié)下不解之緣。他利用晚上的空余時間，在實驗室里悄然地進行著與他博士課題無關(guān)的研究——從一具埃及木乃伊中提取、克隆基因，并進行基因測序。

此后，他加入了艾倫·威爾遜（Allan Wilson）的團隊，成為了伯克利的博士后研究員，負責(zé)研究如何復(fù)原滅絕物種的基因序列。回到歐洲后，他在慕尼黑獲得了全職教授的職位。帕博現(xiàn)在是德國萊比錫的馬克斯-普朗克進化人類學(xué)研究所（Max Planck Institute for Evolutionary Anthropology）的進化遺傳學(xué)主任。

帕博奪得諾獎，雖是爆冷，卻也是人類學(xué)界的驚喜。他在古人類學(xué)領(lǐng)域所做的基礎(chǔ)研究，終是得到了肯定。本文讓我們一同回到2007年對帕博的一次采訪，深入了解他的研究興趣。（注：如你想系統(tǒng)了解他的工作，周二晚8點我們邀請帕博當(dāng)年的博士后、廈門大學(xué)教授王傳超進行線上分享。）

簡·吉切爾（Jane Gitschier）| 采訪

錢凝露 | 翻譯

李曉韋 | 責(zé)編

10多年的一個秋天，當(dāng)吉切爾知曉帕博正在參加于圣地亞哥舉行的美國人類遺傳學(xué)會（The American Society of Human Genetics ）的會議時，她決定抓住這個機會。

而盡管帕博還在倒時差，他還是欣然同意在部門研討會之后，于當(dāng)天晚上10點接受采訪，此時距離他計劃好的拉荷亞沖浪之旅僅7個小時。

以下內(nèi)容根據(jù)此次吉切爾的采訪內(nèi)容整理而成。

01

童年時期通過埃及結(jié)緣考古學(xué)

問：在你年輕時發(fā)生了什么事，讓你對埃及如此感興趣?

帕博：在我童年時期的晚些時候，我對考古學(xué)非常感興趣。瑞典的大風(fēng)暴過后，我常去那些樹木倒下的地方，在那里我們可以看到許多東西的根源——比如石器時代的陶器以及類似的一些東西。在我長大的斯德哥爾摩郊區(qū)，周圍有一片森林，孩子們可以到處奔跑，盡情享樂。我們經(jīng)常在學(xué)校后面的森林里玩石器時代的游戲。

問：那里有什么東西激發(fā)了你對考古學(xué)的特殊興趣嗎?

帕博：我覺得不完全是那里的東西激發(fā)了我對考古的興趣。但我那時候有了一種意識，意識到我可以憑自己的能力在這個領(lǐng)域做點事，找到有趣的東西。

問：你找到什么東西了嗎?

帕博：是的，我把它們放在我母親的家里，在一個玻璃柜里——都是我收集的、成千上萬的罐子碎片。有時你可以把它們拼在一起，它就是3000年前人們使用的器具的一部分，這非常有趣。

此外，我的母親帶我去過埃及，因為我對埃及學(xué)產(chǎn)生了興趣。當(dāng)時我只有14歲，所以我像許多小孩一樣，對埃及、木乃伊和金字塔著迷，這主要歸結(jié)于我媽媽帶我去埃及旅行，總共去了三次。

問：你媽媽也對埃及感興趣嗎?

帕博：一部分是因為我對埃及很著迷。我想，她現(xiàn)在仍會在斯德哥爾摩聽埃及學(xué)的講座。

問：你的父母是科學(xué)家嗎?

帕博：是的，我和母親一起長大。我的父母沒有結(jié)婚。我媽媽是一名化學(xué)家，在工業(yè)界工作。我父親有另一個家庭，他是一個研究前列腺素的生物化學(xué)家（注：即蘇恩·伯格斯特龍，1982年同樣獲得了諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎）。

問：因此，你選擇從事生物化學(xué)工作?

帕博：我最初在烏普薩拉大學(xué)（University Uppsala）開始學(xué)習(xí)埃及學(xué)之類的東西，但不知怎么的，我覺得很失望，它并不像我想象的那么浪漫和有趣。

在那之后一年半左右的時間里，我不知道該怎么辦，因為這不是真正的它。之后，我開始學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)，因為我覺得我能以此找到一份工作，這也是基礎(chǔ)研究需要的一個方向。

02

在木乃伊上做文章

問：我讀了你1985年發(fā)表的關(guān)于木乃伊遺骸測序的論文。它的起源是什么?

帕博：博物館里有成千上萬的木乃伊，我們每年都能發(fā)現(xiàn)數(shù)百具新木乃伊，而細菌的分子克隆在當(dāng)時是一件相當(dāng)新鮮的事情。

我閱讀文獻發(fā)現(xiàn)，沒有人試圖從埃及木乃伊或任何古老的遺骸中提取基因，所以在深夜和周末的空余時間，開始在實驗室里嘗試提取木乃伊的基因。我把它作為一種愛好，而當(dāng)時我的論文導(dǎo)師并不知道此事。

問：當(dāng)時你作為一名地位不高的研究生，從哪里找到木乃伊遺骸來開始這個調(diào)查的?

帕博：我學(xué)過埃及學(xué)，所以埃及學(xué)的教授很了解我，他幫我在烏普薩拉博物館的一具木乃伊取樣。他和柏林的一家大型博物館也有密切的聯(lián)系，那家博物館在當(dāng)時的東柏林。

德國在埃及學(xué)方面有著悠久的傳統(tǒng)，可以追溯到19世紀(jì)。柏林博物館也是繼大英博物館和巴黎博物館之后、在埃及以外收藏埃及文物最多的博物館。

問：所以你和你的教授去了東柏林的博物館……

?準(zhǔn)媽媽的“胎位不正”怎么辦?“胎位不正”在不同的懷孕周數(shù)有不同的發(fā)生率，如在懷孕五個月時約有33%是胎位不正，而在八個月時大約只有8、8%是胎位不正，到了懷孕九個月時只有5%上下是胎位不正，這表示約九成的胎位不正會自動轉(zhuǎn)位成為正常的頭在下的產(chǎn)位。

帕博：教授他提前幫我們說服了館方人員，允許我們給36個不同的木乃伊采樣，當(dāng)然，采集的都是小樣本。

問：以前人們有沒有觀察過木乃伊的細胞組織，比如蛋白質(zhì)?

帕博：此前研究人員對木乃伊進行了一些組織學(xué)方面的研究，也對從中提取的蛋白質(zhì)的免疫反應(yīng)性進行了一些測試，但得出的結(jié)果非常令人迷惑。

我認為這些從埃及木乃伊得出的結(jié)果不可靠。

問：這些木乃伊當(dāng)時處于什么樣的狀態(tài)?你研究的時候戴手套或口罩了嗎?

帕博：我們只接觸已經(jīng)打開包裝的木乃伊和破損的東西，所以我們不會為了獲得組織而破壞任何東西。

我們用手術(shù)刀切除了一小塊，這是我們第一次這樣做，我們當(dāng)時對污染沒有太大的顧慮，不覺得這可能是一個嚴肅的大問題。

問：你是怎么處理這36個切下來的樣本的?

帕博：我們用組織學(xué)對它們進行了篩查。我們用傳統(tǒng)的染色法——蘇木精-伊紅染色法（hematoxylin-and-eosin staining）和溴乙菲啶染色法（staining with ethidium bromide），并將樣本放到紫外光下觀察，看看是否能從DNA中看到熒光。

事實上，在一具木乃伊的皮膚上，我們看到細胞核發(fā)出熒光了，說明有DNA存在。

問：你的興趣僅僅是挑戰(zhàn)從木乃伊中獲取DNA序列，還是有更多的想法?

帕博：我有一個想法是，如果你可以研究古埃及人的DNA，你就可以借此闡明埃及歷史的各個方面，這是傳統(tǒng)的考古學(xué)和書面記錄無法做到的。

問：你是指人與人之間的關(guān)系嗎?

帕博：是的，人類族群的歷史。比如，當(dāng)亞歷山大大帝征服埃及時，這是否意味著有很多希臘人來到埃及并定居下來；亞述人來到埃及的時候，他們帶來了何種影響，他們的族群延續(xù)下來了嗎？

從那時起，很明顯，我們幾乎不可能用人類遺骸研究族群的歷史，因為我們很難確定所檢測的DNA有沒有被現(xiàn)代人的基因污染。

問：那么，我們怎么知道1985年論文中的這個DNA序列實際上是一個真正的埃及人的序列呢?

帕博：事后看來，當(dāng)時的我們并不知道這一點。在1985年，我不知道這（檢索未受污染的古代DNA序列）有多難，因此沒有做我們現(xiàn)在知道的對照組。我們甚至延后發(fā)布了這方面的內(nèi)容。

問：沒有數(shù)據(jù)可以反駁這不是這具木乃伊的序列？

帕博：但也沒有任何證據(jù)去證明這具木乃伊的DNA序列屬于真正的古埃及人。它很可能是被污染了的，如果這是寫在古代DNA研究歷史上的最后一句話，那真是一件可悲的事情，也將是本領(lǐng)域的末日。

問：從那以后，人們有繼續(xù)研究更多的木乃伊DNA嗎?

帕博：埃及木乃伊實際上保存得相當(dāng)糟糕；還有動物木乃伊，這可能與氣候有關(guān)，似乎溫度越低，它保存得越好。

?寶寶喝奶之后媽媽會拍嗝嗎 預(yù)防寶寶吐奶照這樣做就OK?當(dāng)過媽的人都知道，娃娃在很小的時候，喝過奶之后就要抱起來拍一拍嗝，這樣等嗝出來之后，娃就不容易吐奶了，說起拍嗝，很多新上任的寶媽和

我們研究了一些來自以色列和巴勒斯坦的尼安德特人遺骸，到目前為止，還沒有從遺骸上發(fā)現(xiàn)任何DNA。

問：你去世界各地旅游時采集標(biāo)本是什么感覺？

帕博：要對這些東西進行取樣，需要建立對博物館館長、考古學(xué)家和古生物學(xué)家的信心，讓他們相信我們確實可以從標(biāo)本那里獲得信息。當(dāng)然，對于一個館長來說，他們要在為了科學(xué)進步而進行破壞性采樣，以及為了后代而保護這些文物的責(zé)任之間尋求平衡。其實按理來說，如果我們能等30年，研究方法會好很多。

我們的工作由幾個階段組成。首先要取下微小的樣本，比如說10毫克，看看是否有保留的氨基酸——那種膠原蛋白的氨基酸結(jié)構(gòu)。如果沒有膠原蛋白的保存，就幾乎沒有DNA，我們已經(jīng)可以用這種方法排除很多遺骸了。

然后，我們采集了100-200毫克的樣本，來提取DNA，進一步判斷我們是否能找到尼安德特人的DNA。對于需要更大樣本量的基因組項目，我們使用形態(tài)信息很少的骨骼。

所以在薩格勒布的博物館（Museum in Zagreb）里，收藏著文迪加（Vindija）的遺骸，我們篩選出從形態(tài)上看不出是人還是動物的骨頭。通過從100 mg的樣本中提取，我們能夠從線粒體的DNA中確定物種。

因此，古生物學(xué)家得到了一些東西——他們了解了不同的骨頭來自什么物種，所以如果它們被證明是尼安德特人的骨頭，就很容易證明從它們身上取半克是合理的。

問：現(xiàn)在，讓我們回到回到木乃伊的話題上來。尼安德特人不是你的論文主題？

帕博：后來我不得不告訴我的論文導(dǎo)師，我已經(jīng)完成了對遺骸的DNA測序。他很高興我的研究成功了。我想如果我在測序完成之前就把它呈上去，我的導(dǎo)師就不會那么高興。

03

研究古基因組學(xué)

問：然后你去了艾倫·威爾遜（Allan Wilson）的實驗室。你在那里做什么工作?

帕博：我在那里真正地在開發(fā)研究古代DNA的技術(shù)。當(dāng)時聚合酶鏈反應(yīng)（Polymerase Chain Reaction，PCR）剛剛興起，我在歐洲的時候，試著用水浴來做聚合酶鏈反應(yīng)。當(dāng)耐熱多聚酶（Taq polymerase）和熱循環(huán)儀器（thermocycler）出現(xiàn)時，艾倫的實驗室是第一個擁有熱循環(huán)器的實驗室。

問：你研究的是什么生物?

帕博：我們當(dāng)時又開始研究埃及木乃伊，但很快就轉(zhuǎn)向了不同種類的動物。我們研究來自新西蘭的恐鳥（一種已經(jīng)滅絕的不會飛的鳥類）、大地獺以及澳大利亞的袋狼。

恐鳥

問：你為什么換了研究生物?是因為它們的樣本保存得更完整，還是沒有污染問題?

帕博：我開始使用PCR技術(shù)時發(fā)現(xiàn)，當(dāng)我可以進行重復(fù)實驗并做大量的陰性對照時，人類DNA對樣本的污染很快就變得明顯起來。

問：你的激情是什么，是這些滅絕的動物，還是回到你對人類血統(tǒng)的研究?

帕博：這讓它們重?zé)ㄐ律ｉ_發(fā)技術(shù)來克服污染問題、序列錯誤問題等變得非常吸引人。

問：你為什么要搬到德國?

帕博：決定搬到德國幾乎是偶然的。我有過一個女朋友（我既交過男朋友也交過女朋友）——在當(dāng)時，我的女朋友來自慕尼黑。彼時慕尼黑的遺傳學(xué)教授讓我抽空去開一個研討會，然后他告訴我他們一年后會有新的教授職位，他認為我應(yīng)該去申請。我去申請了，當(dāng)一切都成功時......我和那位慕尼黑的女朋友已經(jīng)分手了。

不過顯然，教授的建議是一個非常好的提議，這是我人生中最重大的轉(zhuǎn)折點。我在博士后畢業(yè)后直接成為了那里的正教授，而不是助理教授。與人們對歐洲科學(xué)運作方式的偏見相反。那里有一群不懼風(fēng)險的人。

問：萊比錫的研究所（The Institute in Leipzig）是如何成立的?

帕博：兩德統(tǒng)一后，政府有意愿和資金在東德以與西德相同的密度建立機構(gòu)。這是啟動一些新的馬克斯-普朗克研究所的機會。當(dāng)時有一個非常受到關(guān)注的問題是——德國在哪些科學(xué)領(lǐng)域特別薄弱，人類學(xué)就是其中之一。

問：他們在人類學(xué)方面的研究很薄弱?

帕博：當(dāng)然。因為納粹時期發(fā)生的事。約瑟夫·門格勒（Josef Mengele）曾經(jīng)是一所人類學(xué)研究所的助理，所以從那時起就沒有人想要接觸人類學(xué)了。

所以有很多人討論是否有人敢繼續(xù)人類學(xué)的研究，或者進行人類學(xué)研究是否在政治上是一件十分敏感的事情。而且一旦決定要在人類進化的方向上進行研究，沒有糟糕的歷史的話，這反而是一個很大的優(yōu)勢。因為可能會有人問，我們現(xiàn)在如何在不受任何過去的拖累的情況下，建立一個進化人類學(xué)的研究所? 這個想法在討論這個問題的人中越來越多。如果我們要這么建立研究所，我們就會問，是什么讓人類命題在不同學(xué)科（人文學(xué)科或科學(xué)）中變得獨一無二，但這應(yīng)該是實證的問題，而不僅僅是哲學(xué)的問題。

萊比錫學(xué)院最終變成了一個擁有五個部門的研究所：古生物學(xué)、靈長類學(xué)，在非洲有研究基地，研究自然棲息地的黑猩猩和大猩猩及其行為領(lǐng)域；比較心理學(xué)，在萊比錫有一個靈長類動物研究機構(gòu)，這是世界上唯一一個有所有類人猿的研究機構(gòu)，它也是動物園的一部分。參觀者可以實地觀察這些實驗。他們對人類兒童和猿類幼崽在生命的頭12個月里進行認知發(fā)展的實驗——實驗內(nèi)容例如什么時候你看到了使人類與眾不同的東西，這些東西是什么；還有比較語言學(xué)——人類語言的共同之處是什么；最后是遺傳學(xué)。

問：除了尼安德特人相關(guān)的研究外，你還關(guān)注著什么?

帕博：我們對類人猿的比較基因組學(xué)很感興趣。我們正在用454技術(shù)對倭黑猩猩（最后一種未被測序的猿類）進行測序。令人驚奇的是，有了這些高通量技術(shù)，實驗室現(xiàn)在可以承擔(dān)基因組中心幾年前才完成的項目。

我們要對尼安德特人做很多測序，所以我們和454公司合作。我們在無塵室中測試我們制作的基因庫，當(dāng)我們完成一個基因庫時，它會被送到美國康涅狄格州的布拉德福德（Bradford）進行生產(chǎn)排序。

問：人們會帶著瘋狂的想法來找你，讓你產(chǎn)生興趣嗎?

帕博：是的。我們的實驗室基本上是根據(jù)小組里產(chǎn)生的想法運作的，我們的實驗室有點不同尋常，因為我們每周都會花很多時間在小組里討論每個項目。所有與古代DNA有關(guān)的小組——所有人每周聚在一起討論他們的工作——特別是研究中不起作用的事情。

基因表達或者說基因組學(xué)，正是在這些永恒的討論中，有新的想法誕生。很少有人獨自坐在房間里思考能想出什么好主意，因為這需要大量的思想碰撞，如果你有一百個想法擺在桌面上，那么其中一個將會非常酷。

04

追溯現(xiàn)代人類基因變化的起源

問：你還想探索哪些謎團?

帕博：我們夢想的是——定義我們當(dāng)今的基因變化，但正是這些基因變化使現(xiàn)代人類如此特別。這讓人類殖民了地球上的每一寸土地，這畢竟是古人類沒有做到的。古人類基因已存在了200萬年，但他們從未穿過看不見對岸陸地的水域。現(xiàn)代人類已經(jīng)存在了10萬年，我們已經(jīng)在復(fù)活節(jié)島殖民了，對吧?

問：更不用說我們還登上了月球。

帕博：完全正確！我們瘋了。沒有什么能真正阻止我們。所以我們的行為方式真的很特別——我要想理解這一點。

最近，我們在小組里經(jīng)常討論的是人類基因多樣性是如何構(gòu)成的。我認為我們?nèi)匀贿^于拘謹于看待不同族群的多樣性和他們之間的差異，因為我們的抽樣方式和看待事物的方式。我認為，在某種程度上，對族群歷史感興趣的人們，會根據(jù)先入之見對那里的群體進行抽樣，依據(jù)就是那些語言群體或者種族群體。當(dāng)然，如果這樣抽樣，會發(fā)現(xiàn)群體之間的一些差異，然后說，這些差異它們確實存在。研究人員沒有走出傳統(tǒng)框架，只考慮地理因素而不考慮其他因素。

問：所以你的意思是，研究人員只是得到一張地圖，在每個網(wǎng)格點對一個人進行采樣。

帕博：是的，要在整個大陸上做到這一點，后勤保障幾乎是不可能的。

回到埃及，我真正想做的是有一艘船沿著尼羅河航行。從地中海——那里的人是真正的歐洲人——到尼羅河的源頭維多利亞湖——那里的人是真正的非洲人。沿著這條穿過撒哈拉沙漠的走廊，每50公里采樣一次，看看這種基因轉(zhuǎn)變是如何發(fā)生的。這種轉(zhuǎn)變有尖銳的邊界還是有坡度?這會是一個很有說服力的觀點，也是可行的。

問：如果克雷格·溫特（Craig Venter）可以環(huán)游世界收集微生物樣本，你應(yīng)該也可以買一艘船沿著尼羅河航行。

帕博：我沒有他那么富有。

問：在我們采訪的最后時刻，我想問你最喜歡的一個項目是什么？

帕博：我傾向于認為，當(dāng)前的項目就是我最喜歡的項目。每一個項目中都有包含巨大期望的、狂熱的東西，這通常不會按照你的預(yù)想得到證實，但這是驅(qū)動它的動力所在。最后還是要回歸現(xiàn)實。

我想說，能夠觀察到尼安德特人的基因組是幾年前我認為在我的有生之年是不可能做到的事情，這是顯而易見的。現(xiàn)在，它也確實如此。

問：你認為尼安德特人有什么讓人興奮的地方?

帕博：他們存在的時間其實很短，也就大約2000代吧，這些與我們相似的古人類，但又與我們明顯不同，給了我們一些啟示。

有時我喜歡做一個思想實驗——如果它們繼續(xù)繁衍2000代，直至今日，那會有什么后果呢？對尼安德特人的種族歧視會比我們今天經(jīng)歷的種族歧視更嚴重嗎，因為他們確實與我們有點不同，如果它們還活著的話，也許我們也就不能像現(xiàn)在這樣把自己和類人猿區(qū)分開來，我們也不能把人類和其他動物更好地區(qū)分開來。

事情可能會有兩種結(jié)果——我們永遠也不知道，但思考這些事情是很有趣的，因為它能正確地看待我們社會中的這些問題，也許在某些地方它有這種魔力。

Imagine: An Interview with Svante P??bo | PLOS Genetics.

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