▎藥明康德內容團隊編輯

20年前，當人類基因組草圖完成測序后，不少科學家曾自信地認為，人類將很快搞清基因組中蘊藏的秘密，找到不同疾病背后的根源。然而很快，他們意識到自己錯了。人不僅是基因的產物，更是基因調節的產物。如果將人類的基因組比作是一本說明書，其中只有1%-2%介紹了生命元件——蛋白質要怎么制造。剩下的98%-99%，則決定了這些生命元件是否制造、何時制造、制造多少、如何調控……對于這部分，我們懂的還太少太少。

Illustration: V. Altounian/Science, in collaboration with Christian Stolte; (Data) GTEx Consortium

為此在10年前，科學家們啟動了一個叫做基因型-組織表達（簡稱GTEx）的大型研究項目，斥資1.5億美元，想要一舉搞清基因調控的遺傳學。10年里，科學家們陸陸續續公布了一些早期和中期的結果。而在今日，這項十年磨一劍的工作，終于迎來了里程碑式的爆發——來自多個科研團隊本周在《科學》、《細胞》等雜志上發表了15篇論文，介紹他們的發現。《科學》雜志也以封面報道的形式，對此進行了介紹。

這個項目是怎么做的？

這項研究的數據庫包含了超過900人的數萬件組織樣本，主要來自逝者家屬的捐贈。這些家屬原已同意將逝者的器官用于移植，也同意研究人員從逝者的大腦、肌肉、脂肪等組織中取樣用作分析。

▲本研究從不同的組織部位提取了樣本（圖片來源：參考資料[2]）

有了這些樣本后，科學家們對不同組織進行了基因組測序，以及RNA的定量分析，以了解基因的表達情況。他們不僅能夠比對同一個個體不同組織內的基因表達異同，還可以比較不同個體的同一組織里，基因表達存在哪些特征。

此外，研究人員們還分析了這些組織中的數量性狀基因座（QTL），了解基因組中特定的位點上，不同的遺傳變異會如何影響基因在不同組織里的表達。基于這些發現，我們就可以理解遺傳變異會如何影響基因表達與蛋白合成，從而理解基因調控的根本。

基因表達，男女有別

在多篇論文里，科學家們各自介紹了團隊的最新發現。其中，一項關于男女有別的研究在《科學》的專題報道中得到了強調：科學家們發現，男女之間的差異不僅僅是X染色體和Y染色體那么簡單。相反，幾乎在所有檢測的組織中，都有因為性別差異而出現表達水平不同的基因。總體來看，人類有37%的基因在某一類組織中的表達水平，會因為性別不同而出現區別。

▲基因表達，男女有別（圖片來源：參考資料[3]）

研究人員們指出，我們早已知道女性往往比男性更長壽，而某些疾病也會有性別的偏好（某一性別更容易發病）。這些基因表達水平的差異，有助于讓我們從更個體化的角度來了解疾病。

不同組織，衰老速度不同？

另一項研究則發現不同人類組織中，端粒有長有短。端粒是染色體兩端的非編碼DNA區域，起到保護的作用。每當細胞分裂一次，端粒就會縮短一些。因此，端粒的長短，也被視作為人類衰老的生物標志物。

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▲組織不同，端粒長短也有區別（圖片來源：參考資料[4]）

過去，科學家們所研究的端粒樣本，大多來自血液。而通過比較不同組織之間的端粒長度，他們發現在睪丸組織中，端粒最長；而在全血組織中，端粒最短。此外，不同組織里的端粒長度，隨著衰老而縮短的速度也不一樣：來自睪丸、卵巢、小腦、陰道、骨骼肌、以及甲狀腺的端粒，沒有出現與年齡相關的相對端粒長度變化。

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基因調控：比想象中更復雜

研究人員們還發現，一些影響基因表達的遺傳變異，具有高度的組織特異性，即只會影響特定的組織。相反，另一些遺傳變異，則具有更為廣泛的影響力。從機理上看，這些變異往往會影響細胞的轉錄因子與基因的啟動子或是增強子的結合，從而影響基因表達。

▲不同的組織具有不同的基因表達模式（圖片來源：參考資料[5]）

科學家們指出，許多基因同時受到多種遺傳位點變異的影響，又額外為基因調控增添了一層復雜性。此外，他們還指出，存在許多細胞類型特異的QTL，在細胞層面上對基因進行精準的調控。隨著樣本數量的增加，更多這樣的調控機制還會浮出水面。

是終點，更是起點

這一系列研究為整個項目劃上了一個終止符。但正如一些人所言，這些發現雖然意義重大，卻還遠未臻完美。比如有生物學家指出，整個項目中，樣本捐贈者缺乏多樣性，導致85%捐贈人都是白人。對于其他族裔，這些發現的意義會打上一些折扣。未來，類似這一項目的大規模研究，會讓我們對人類的遺傳學有更透徹的理解。屆時，或許我們能真正看清生命的全貌。

本文題圖：V. ALTOUNIAN/SCIENCE IN COLLABORATION WITH CHRISTIAN STOLTE; (DATA) GTEX CONSORTIUM

參考資料：

[1] ‘Invaluable’ database helps solve mystery of how genes are regulated, Retrieved September 10, 2020, from https://www.sciencemag.org/news/2020/09/invaluable-database-helps-solve-mystery-how-genes-are-regulated

[2] The GTEx Consortium, (2020), The GTEx Consortium atlas of genetic regulatory effects across human tissues, Science, DOI: 10.1126/science.aaz1776

[3] Meritxell Oliva et al., (2020), The impact of sex on gene expression across human tissues, Science, DOI: 10.1126/science.aba3066

[4] Kathryn Demanelis et al., (2020), Determinants of telomere length across human tissues, Science, DOI: 10.1126/science.aaz6876

[5] Sarah Kim-Hellmuth et al., (2020), Cell type–specific genetic regulation of gene expression across human tissues, Science, DOI: 10.1126/science.aaz8528

[6] GTEx Consortium releases fresh insights into how DNA differences govern gene expression, Retrieved September 10, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-09/biom-gcr090920.php

[7] Biological sex affects genes for body fat, cancer, birth weight, Retrieved September 10, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-09/nu-bsa090920.php

[8] Telomere length varies across human tissue types, Retrieved September 10, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-09/uocm-tlv090320.php