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出生缺陷是全球共有的公共衛(wèi)生問題，各國都非常關(guān)注出生缺陷的預(yù)防和控制工作。新生兒篩查（New Born Screening, NBS）作為出生缺陷三級預(yù)防的重要內(nèi)容，已經(jīng)成為出生后干預(yù)的主要手段。脊髓性肌萎縮癥（Spinal Muscular Atrophy, SMA）是一種常染色體隱性遺傳的神經(jīng)肌肉疾病，是2歲以下嬰幼兒死亡的主要遺傳原因。通過新生兒篩查早期發(fā)現(xiàn)SMA，對于進(jìn)行癥狀前治療和確保患者獲得最佳預(yù)后至關(guān)重要。近幾年，許多國家開始實施針對SMA的新生兒篩查計劃，以降低SMA死亡率，并有效改善患兒預(yù)后。

新生兒篩查60年，

從無癥狀苯丙酮尿癥到高通量測序

新生兒篩查的主要目標(biāo)是早期識別患有一系列嚴(yán)重疾病的無癥狀嬰兒，這些疾病可以得到有效的治療，早期診斷和干預(yù)可以防止嚴(yán)重的后遺癥。新生兒篩查已在世界各地廣泛進(jìn)行，以確定潛在的致殘和致命性疾病。

?NBS顯著改善新生兒傷殘和死亡比例，篩查范圍逐漸擴(kuò)大

新生兒篩查始于20世紀(jì)60年代，是一項重要的公共衛(wèi)生計劃。從最初對苯丙酮尿癥（PKU）患兒的篩查，逐漸發(fā)展至數(shù)十種遺傳性疾病的新生兒篩查^[1]。通過對新生兒篩查確定的個體進(jìn)行長期隨訪的諸多研究表明，這些疾病的發(fā)病率和死亡率都有顯著改善^[2]。縱觀全球新生兒篩查史，歐美等發(fā)達(dá)國家一直在引領(lǐng)NBS發(fā)展。2006年，美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)院發(fā)布的NBS標(biāo)準(zhǔn)和指南中有29項疾病被納入推薦的統(tǒng)一篩查小組（RUSP）。2018年，美國北卡羅來納州NBS項目擴(kuò)大到35個核心項目和26個次要項目^[3]。增加的6個核心項目包括嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷（SCID）、危重先天性心臟病（CCHD）、龐貝病、粘多糖貯積癥類型I（MPS I）、X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（X-ALD）和SMA^[4]。

我國新生兒篩查始于1981年，主要篩查先天性甲狀腺功能減低癥（CH）和PKU。至2020年，全國共累計篩查新生兒約1.5億例，兩病篩查率達(dá)98.5%^[5]。我國新生兒篩查40年來取得了長足發(fā)展，雖然新生兒篩查技術(shù)已在我國得到普遍推廣，但仍存在制度不完善、地區(qū)差異顯著等不足，尤其是罕見疾病篩查的覆蓋范圍尤顯不足。此外，我國罕見病患者登記制度尚處于起步階段，研究和認(rèn)識的缺乏給罕見病的疾病管理帶來諸多挑戰(zhàn)^[6]。

?新生兒基因篩查技術(shù)發(fā)展，助力更多遺傳病早診早治

1963年美國Robert Guthrie醫(yī)生成功建立了細(xì)菌抑制法，使得PKU新生兒群體篩查得以實現(xiàn)。隨著篩查技術(shù)的發(fā)展，尤其是串聯(lián)質(zhì)譜法的應(yīng)用，新生兒篩查規(guī)模得以迅速擴(kuò)大。近年來，基因檢測技術(shù)快速發(fā)展，我們見證了高通量測序技術(shù)的顯著進(jìn)步，基因分析所需成本和時間不斷減少，使得大規(guī)模多平行測序的應(yīng)用更加廣泛。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代的需求下，基因組測序技術(shù)在NBS的實施中得到大力提倡^[7]，為遺傳代謝病明確診斷提供了有力手段，助力更多新生兒遺傳病早診早治。盡管如此，在如何將遺傳學(xué)應(yīng)用于NBS方面仍面臨諸多問題，新生兒基因篩查的模式、病種選擇及測序數(shù)據(jù)分析等尚在探索中。

時間就是運動神經(jīng)元，

SMA新生兒篩查可行且必要

?癥狀前SMA治療，療效獲益最大

SMA是一種常染色體隱性遺傳的神經(jīng)肌肉疾病，由運動神經(jīng)元存活基因1（SMN1）純合缺失或突變引起，可導(dǎo)致進(jìn)行性肌肉萎縮和無力。根據(jù)發(fā)病年齡和臨床嚴(yán)重程度，SMA分為五種亞型（0-IV），SMA 0型非常罕見，可在產(chǎn)前或出生時發(fā)病，多數(shù)病例存活不超過1個月。SMA I型是最常見且嚴(yán)重的類型，該類型患兒出生后6個月內(nèi)即出現(xiàn)肌張力降低等癥狀。如果不及時治療，這些患者通常會發(fā)展為呼吸衰竭，甚至在2歲以內(nèi)死亡^[8]。SMA的干預(yù)結(jié)果取決于開始治療的年齡/疾病階段^[9]，早期治療，尤其在癥狀前階段，可使SMA 患者最大程度獲益。

NURTURE（一項針對SMA癥狀前嬰兒的治療研究）最新結(jié)果表明^[10]，經(jīng)諾西那生治療5.7年（中位數(shù)4.9年）的通過新生兒篩查診斷的癥狀前SMA患兒，可以獲得與正常兒童相似的運動功能發(fā)育，改變了自然病程。受試患兒（可能發(fā)展為I型或II型，自然病程最大運動里程碑為不可獨坐或僅可獨坐）可獨立行走人數(shù)的總百分比增加到92%（23/25）。大多數(shù)兒童在與其年齡相適的時間窗內(nèi)實現(xiàn)了運動里程碑，并且沒有丟失主要的運動里程碑；所有接受諾西那生治療的兒童（n=25）均存活，且無需永久性通氣或氣管造口術(shù)，84%（21/25）的患者無需呼吸干預(yù)；92%的受試者（23/25，中位數(shù)3.8年）保持吞咽能力^[11]。諾西那生長期耐受性良好，在隨訪期內(nèi)安全性與既往研究結(jié)果一致^[10]。

圖1. NURTURE研究4.9年中期分析

?SMA有效治療方案獲批，推動其納入新生兒篩查項目

SMA于2008年被首次提名納入美國推薦的統(tǒng)一篩查小組，但由于缺乏明顯有益的治療，新生兒和兒童遺傳性疾病咨詢委員會（ACHDNC）對其進(jìn)行初步審查后，推遲了SMA納入RUSP的計劃。在諾西那生鈉注射液于2016年獲FDA批準(zhǔn)后，已有越來越多的證據(jù)表明早期治療的患者結(jié)局更好。經(jīng)重新審查后，ACHDNC于2018年建議將SMA納入RUSP^[11]。截至2022年7月，美國已有46個州實施了SMA新生兒篩查計劃，覆蓋97%在美出生的嬰兒^[12]。

圖2. 美國（50個州）新生兒SMA篩查和未篩查狀態(tài)

?NBS對早期識別患有SMA的新生兒至關(guān)重要，已在全球廣泛實施

由于SMA在自然病程下會進(jìn)行性喪失運動功能，因此對于SMA而言，時間就是運動神經(jīng)元。在此背景下，全世界范圍內(nèi)已有多個國家實施了SMA NBS計劃。Dangouloff 等^[13]發(fā)表于Neuromuscul Disord的一項研究報道了全球SMA 新生兒篩查現(xiàn)狀。該研究聯(lián)系了來自152個國家和地區(qū)的專家，收集了87份回復(fù)，確定了9個SMA NBS項目，分別來自中國臺灣、美國、德國、比利時、澳大利亞、意大利、俄羅斯、加拿大和日本。9項NBS迄今為止已在3,674,277名篩查的新生兒中檢測出288名SMA患兒，發(fā)病率為1:12757。2019年，我國大陸地區(qū)首次對SMA進(jìn)行大規(guī)模篩查，采用DNA質(zhì)譜技術(shù)對29,364名新生兒進(jìn)行篩查，確診3例患者，發(fā)病率為1:9788^[8]。多個針對SMA NBS國家/試點項目經(jīng)驗表明，大規(guī)模實施SMA NBS是可行的。試點方案的結(jié)果或?qū)⒅笇?dǎo)新的基因組技術(shù)和國家統(tǒng)計局服務(wù)成功地轉(zhuǎn)化為臨床實踐和可持續(xù)的衛(wèi)生政策^[14]。

表1. 世界各地SMA NBS項目實施詳情

?寶寶經(jīng)常便秘該怎么辦 準(zhǔn)媽媽學(xué)會這幾招輕松化解?大多數(shù)寶寶都會有便秘的經(jīng)歷，但是如何寶寶便秘過于頻繁那么就要多注意了，今天小編教大家?guī)渍校梢暂p松解決寶寶經(jīng)常便秘的問題。寶寶究竟

W：整個地區(qū)，P：國家部分地區(qū)，NB：新生兒，Pilot：試點項目，Official：官方項目，Cases：已確認(rèn)的SMA病例數(shù)；pos：陽性，neg：陰性，Cons Proc：同意程序，H：醫(yī)院資金，P：父母資金，G：政府資金，HI：醫(yī)療保險資金，pH：制藥公司資金，Gr：撥款資金，US NBS：常規(guī)NBS實驗室，Gen lab：基因?qū)嶒炇遥琿PCR：定量聚合酶鏈反應(yīng)，ddPCR：滴液數(shù)字聚合酶鏈反應(yīng)，MLPA：多重連接依賴探針擴(kuò)增，var methods：各種方法

SMA新生兒篩查未來之路，我們翹首以待

治療進(jìn)展迅速改變了SMA的格局，促進(jìn)了全球SMA NBS項目的開發(fā)和啟動^[14]。全球SMA NBS研究數(shù)據(jù)結(jié)果顯示^[13]，未來4年中，有疾病治療藥物的國家SMA NBS覆蓋率將達(dá)24%，沒有疾病治療藥物的國家SMA NBS覆蓋率將達(dá)8.5%。預(yù)計未來幾年每年接受篩查的新生兒比例將穩(wěn)步增長。目前迫切需要實施SMA NBS，這是確保SMA患兒得到早期診斷和治療，并盡可能獲得更好臨床結(jié)局的最佳機(jī)會。

圖3. 在開展SMA NBS的國家和沒有開展SMA NBS的國家未來10年內(nèi)篩查出SMA新生兒的百分比和預(yù)測百分比

我國在SMA新生兒篩查和治療方面長期面臨諸多挑戰(zhàn)，包括公眾對該疾病的認(rèn)識水平低、缺乏基因檢測渠道，以及規(guī)范的長期隨訪管理^[15]等，一定程度上阻礙了我國SMA診療管理的發(fā)展。幸運的是，諾西那生鈉注射液已于2019年在中國獲批，并于2022年1月1日被正式納入國家醫(yī)保目錄，使越來越多SMA患者和家庭得到獲益。目前諸多研究證明SMA NBS的可行性，無疑將推動SMA早診早治在中國的發(fā)展^[8]。中國新生兒篩查事業(yè)將繼續(xù)發(fā)展，促使新生兒篩查診斷治療一體化系統(tǒng)不斷完善，惠及越來越多的中國遺傳病患兒。

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